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CRISPR的諾獎(jiǎng)是否發(fā)早了?Cell論文揭示細(xì)菌的另一種防御系統(tǒng),具有基因編輯潛力

时间:2020-12-04     【转载】   阅读

CRISPR的諾獎(jiǎng)是否發(fā)早了?Cell論文揭示細(xì)菌的另一種防御系統(tǒng),具有基因編輯潛力

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2020年10月7日,2020年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)揭曉,由兩位女科學(xué)家——Emmanuelle CharpentierJennifer A. Doudna獲得,以表彰她們開(kāi)發(fā)出一種基因組編輯方法”,即CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)

基于這項(xiàng)由細(xì)菌/古菌的防御系統(tǒng)改造而來(lái)的技術(shù),研究人員能以極高精度改變動(dòng)物、植物和微生物的DNA,并有望更改某些生物的生命周期。然而,值得注意的是,自然界中潛在的基因編輯工具并不止于CRISPR,還有更多的工具仍有待人類(lèi)開(kāi)發(fā)!

2020年11月5日,以色列魏茨曼科學(xué)研究所的研究人員在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為:Bacterial Retrons Function In Anti-Phage Defense 的研究論文。

這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)并描述了一種特殊的細(xì)菌保護(hù)系統(tǒng)——反轉(zhuǎn)錄子retron),它可以通過(guò)觸發(fā)被感染的細(xì)菌進(jìn)行自我毀滅,從而使得噬菌體無(wú)法復(fù)制并傳播給其他細(xì)

菌。同時(shí),這也是首次具體確定了反轉(zhuǎn)錄子retron)的自然功能,并有望將其開(kāi)發(fā)為精確、高效的基因組編輯工具。

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反轉(zhuǎn)錄子retron)是細(xì)菌的遺傳元件,由逆轉(zhuǎn)錄酶RT)非編碼RNAncRNA)組成。逆轉(zhuǎn)錄酶RT)非編碼RNAncRNA)為模板,生成一個(gè)嵌合的RNA/DNA分子,其中RNA和DNA組分共價(jià)連接。值得一提的是,雖然反轉(zhuǎn)錄子在30年前就被發(fā)現(xiàn)了,但它們的許多功能仍然未知。

實(shí)際上,就像CRISPR一樣,反轉(zhuǎn)錄子也是細(xì)菌免疫系統(tǒng)的一部分——保護(hù)細(xì)菌免受一種被稱(chēng)作“噬菌體”的病毒的攻擊。

近年來(lái),研究人員一直在改造反轉(zhuǎn)錄子,并試圖將這種由DNA、RNA和蛋白質(zhì)組成的神秘復(fù)合物轉(zhuǎn)化為潛在的、可以用來(lái)改變單細(xì)胞生物基因組的新型基因編輯工具。

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在這項(xiàng)研究中,研究團(tuán)隊(duì)首次具體證實(shí)了反轉(zhuǎn)錄子作為抗噬菌體防御系統(tǒng)的功能。研究人員檢查了多個(gè)反轉(zhuǎn)錄子系統(tǒng),并發(fā)現(xiàn)它們可以通過(guò)誘發(fā)被感染細(xì)菌自我毀滅,從而提供一種針對(duì)廣泛噬菌體的防御機(jī)制。

研究人員聚焦于反轉(zhuǎn)錄子 Ec48——這是一個(gè)在細(xì)菌中具有中心抗噬菌體功能的復(fù)合體,并發(fā)現(xiàn)了它可以保護(hù)同源重組蛋白R(shí)ecBCD的證據(jù)。噬菌體蛋白對(duì)RecBCD的抑制激活了反轉(zhuǎn)錄子,導(dǎo)致流產(chǎn)感染和細(xì)胞死亡。

簡(jiǎn)而言之,如果細(xì)菌細(xì)胞壁等構(gòu)造是第一道防線,那么反轉(zhuǎn)錄子 Ec48 則形成了第二道防線。當(dāng)?shù)谝坏婪谰崩潰時(shí),則會(huì)觸發(fā)第二道防線。

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反轉(zhuǎn)錄子保護(hù)細(xì)菌免受噬菌體侵害

 

更重要的是,對(duì)反轉(zhuǎn)錄子自然功能的新理解可以促進(jìn)它們投入新的應(yīng)用。對(duì)此,本研究的通訊作者Rotem Sorek表示:反轉(zhuǎn)錄子將會(huì)是精確、高效的基因組編輯工具,但現(xiàn)在它們還無(wú)法與CRISPR匹敵,部分原因是這項(xiàng)技術(shù)尚未在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中發(fā)揮作用。

那么,反轉(zhuǎn)錄子又是如何被發(fā)現(xiàn)并被在基因編輯領(lǐng)域寄予厚望呢?

上世紀(jì)80年代,研究土壤細(xì)菌的研究人員困惑地發(fā)現(xiàn),許多單鏈DNA短序列散布在細(xì)菌的細(xì)胞質(zhì)中。緊接著,研究人員發(fā)現(xiàn)每一個(gè)DNA片段都會(huì)與帶有互補(bǔ)堿基序列的RNA相連,這使得他們意識(shí)到一種叫做逆轉(zhuǎn)錄酶的酶從附著的RNA中合成了DNA,并由此形成了一個(gè)由RNA、DNA和酶組成的復(fù)合體。

隨后科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)這一復(fù)合體即是反轉(zhuǎn)錄子retron),且實(shí)際上是一種新的、阻止噬菌體感染的細(xì)菌防御系統(tǒng)。

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值得注意的是,CRISPR靶向性很強(qiáng),但到目前為止,它還不太擅長(zhǎng)在目標(biāo)DNA中引入新編碼。與之相對(duì),反轉(zhuǎn)錄子可以通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄酶制造大量靶標(biāo)序列的副本,這些副本可以被有效地拼接到宿主基因組中。

因此,如果能將反轉(zhuǎn)錄子與CRISPR整合在一起,那么或許能開(kāi)發(fā)出一種全新的、功能更強(qiáng)大的基因編輯工具

實(shí)際上,早在2018年,斯坦福大學(xué)的 Hunter Fraser 等人就推出了一款基于反轉(zhuǎn)錄子的堿基編輯器,名為CRISPEY。

CRISPEY原理并不復(fù)雜,研究人員首先制造了與酵母基因匹配但帶有一個(gè)點(diǎn)突變的RNA,然后通過(guò)CRISPR-Cas系統(tǒng)靶向該酵母基因。一旦Cas9切斷DNA,細(xì)胞的DNA修復(fù)機(jī)制就會(huì)用反轉(zhuǎn)錄子的逆轉(zhuǎn)錄酶產(chǎn)生的DNA取代原來(lái)的酵母基因,從而引入新的突變。

基于此,該研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)CRISPEY高效構(gòu)建了成千上萬(wàn)的酵母突變體,每個(gè)突變體只有一個(gè)堿基不同。這使得研究人員迅速了解哪些堿基是酵母代謝成長(zhǎng)所必需的。

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無(wú)獨(dú)有偶,由哈佛大學(xué) George Church 和麻省理工學(xué)院 Timothy Lu 領(lǐng)導(dǎo)的另外兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)也在細(xì)菌中做出了類(lèi)似的研究,并發(fā)表在預(yù)印本平臺(tái)bioRxiv上。

總而言之,這項(xiàng)研究首次具體確定了反轉(zhuǎn)錄子retron)的自然功能——細(xì)菌用來(lái)抵御噬菌體的防御系統(tǒng),并可能應(yīng)用于開(kāi)發(fā)新型基因編輯工具。

正如合成生物學(xué)家 Anna Simon 所說(shuō):“反轉(zhuǎn)錄子retron)可能會(huì)像CRISPR一樣具有革命性,但在我們對(duì)它有更多了解之前,一切還很難說(shuō)。

參考資料:

https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.065

https://www.sciencemag.org/news/2020/11/microbes-mystery-dna-helps-defeat-viruses-and-has-genome-editing-potential




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