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Science發(fā)布2020年度科學(xué)突破!新冠疫苗、AI預(yù)測蛋白結(jié)構(gòu)、CRISPR基因治療受熱捧

“The Shadow was only a small and passing thing. There was light and high beauty forever beyond its reach.”

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圖片來自Science雜志

2020年是特殊的一年,新冠疫情的爆發(fā)和流行改變了普通民眾的日常生活,也極大地影響了科學(xué)家?茖W(xué)家沒有了面對(duì)面直接交流,課程和網(wǎng)上會(huì)議經(jīng)常一個(gè)接一個(gè)排滿了一天。很多人重新安排了研究計(jì)劃以應(yīng)對(duì)這一影響人類歷史的重大健康危機(jī)?茖W(xué)論文發(fā)表也發(fā)生了許多變化,預(yù)印本被廣泛應(yīng)用;在傳統(tǒng)期刊上,新冠相關(guān)的工作經(jīng)同行評(píng)議后快速隨時(shí)上線!犊茖W(xué)》雜志第一篇關(guān)于新冠的文章是病毒刺突Spike蛋白的電鏡結(jié)構(gòu),從投稿到接受后發(fā)表僅僅用了9天(投稿到接受僅用9天!Science率先發(fā)布新冠病毒刺突蛋白電鏡結(jié)構(gòu))。在疫情爆發(fā)的一年之內(nèi),萬眾期盼的多個(gè)疫苗完成了三期臨床,逐步開展了普通人群的大規(guī)模接種工作。


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按慣例,《科學(xué)》雜志評(píng)選了本年度十個(gè)重大科學(xué)突破,第一個(gè)就是帶給人類希望的疫苗成功研制! 

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疫情大流行開始,很多人被困在家中,不能自由逛街、不能聚會(huì)活動(dòng),不少人傷心地問著同樣的問題:“這樣的日子什么時(shí)候是個(gè)頭?(“When is this going to end?)”。但其實(shí)自從新冠病毒的基因組序列由中國科學(xué)家張永振團(tuán)隊(duì)發(fā)表公開后,對(duì)于COVID-19疫苗的研究便立刻開始了。 

從今年二月開始,幾家公司已經(jīng)啟動(dòng)了積極的COVID-19疫苗項(xiàng)目。研發(fā)人員利用一系列令人眼花繚亂的技術(shù)來制造有效的疫苗。Moderna和輝瑞生物技術(shù)公司的合作建立在一種從未向市場推出過藥物的戰(zhàn)略上:實(shí)驗(yàn)室制造的mRNA疫苗。刺突蛋白(Spike)的遺傳密碼片段被重新設(shè)計(jì)并用一層脂肪包裹起來,方便其進(jìn)入人體細(xì)胞之中,然后人類細(xì)胞就可以制造病毒蛋白。 

但是制造疫苗不僅僅是技術(shù)的選擇問題。它必須在成千上萬接受注射或安慰劑的人身上進(jìn)行測試,首先是安全性,其次是有效性,并需要對(duì)副作用進(jìn)行監(jiān)控。美國國家過敏和傳染病研究所所長福奇博士曾經(jīng)說過,制造新冠病毒的疫苗并不是從口袋里掏出疫苗來這么簡單。福奇說,開發(fā)一種疫苗通常需要6-8年的時(shí)間,在好的情況下,至少需要6到8個(gè)月才能知道它是否有效。

7月27日,Moderna和輝瑞生物技術(shù)公司的候選疫苗都進(jìn)入了療效試驗(yàn),這些mRNA疫苗成為第一批突破終點(diǎn)線的疫苗(mRNA疫苗背后的故事!從不被看好的想法,到拯救人類的希望),截止11月科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)每一種疫苗的功效約為95%。95%,這一數(shù)字遠(yuǎn)遠(yuǎn)好過大家的預(yù)期。因?yàn)橄窳鞲幸呙绫憩F(xiàn)好的年份有效率也不過60%。從來沒有如此多的競爭者如此公開和頻繁地合作,也從未有如此多的候選藥物幾乎同時(shí)進(jìn)入大規(guī)模療效試驗(yàn),也從未有過政府、企業(yè)、學(xué)術(shù)界和非營利組織在如此短的時(shí)間內(nèi)投入如此多的資金、力量和腦力來對(duì)付同一種傳染病。團(tuán)結(jié)的力量是巨大的。 

但疫苗的研制成功也并非事件的終點(diǎn),在其他方面整個(gè)世界還有一段漫長的、崎嶇的路要走。疫苗的原料、生產(chǎn)、供應(yīng)鏈、運(yùn)輸?shù)葐栴}是投產(chǎn)后要面臨的另外的“大山”。疫苗可能可以預(yù)防疾病,但是不能隔絕傳播也不能治療疾病,轉(zhuǎn)向人群中進(jìn)行施用后可能會(huì)出現(xiàn)罕見的副作用等等問題。但是,科學(xué)家和醫(yī)生們?nèi)栽陧频Z前行,永遠(yuǎn)心懷希望。那些重聚的、團(tuán)圓的、歡樂的場景正在不遠(yuǎn)處等著我們呢! 

疫苗帶給人們希望,疫情帶來沖擊,讓大家認(rèn)識(shí)到這個(gè)世界的割裂,各種誤謬、不準(zhǔn)確的消息和信息混雜、發(fā)酵,讓辛勤工作科學(xué)家面臨了更多的挑戰(zhàn)。《科學(xué)》制作了時(shí)間軸線圖,分享了一年來重要的相關(guān)科學(xué)事件和進(jìn)展,并進(jìn)行了特別評(píng)論:A divisive disease。

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評(píng)述中,有中國完成了不可能的任務(wù):對(duì)武漢進(jìn)行封城極大地阻止了病毒的傳播,防止疫情擴(kuò)大。盡管藥物的篩選研發(fā)并不十分理想,多國合作進(jìn)行的臨床實(shí)驗(yàn)—如英國Recovery和世界衛(wèi)生組織的Solidarity項(xiàng)目—其結(jié)果表明了羥基氯喹和其它一些藥物是無效的;臨床實(shí)驗(yàn)同時(shí)也發(fā)現(xiàn)地塞米松治療能降低三分之一死亡率。 “相信科學(xué),依靠科學(xué)”是我們對(duì)抗這場危機(jī)的唯一的武器。但面對(duì)割裂和蕪雜的外部世界,科學(xué)不再純粹。評(píng)述特別指出了論文發(fā)表提速的同時(shí)也出現(xiàn)了一些不夠嚴(yán)謹(jǐn)?shù)奈恼,甚至像The Lancet和NEJM也跌落神壇(因?yàn)榱u氯喹治療新冠的研究都有過撤稿記錄)。有些科學(xué)家發(fā)表了極富爭議的意見,比如群體免疫的策略。這引起了科學(xué)社區(qū)的強(qiáng)烈反對(duì),上千科學(xué)家共同簽署了John Snow備忘錄,聲明群體免疫是“非常危險(xiǎn)的謬論“。 大流行折射了人類的脆弱,科學(xué)仍需砥礪前行!《科學(xué)》還選出了另外四項(xiàng)生物醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展(生物以外的項(xiàng)目包括:全球氣候變暖預(yù)測、難以捉摸的快速射電暴源、世界上7幅古老的洞穴壁畫、人類首次實(shí)現(xiàn)高壓下室溫超導(dǎo)、科學(xué)家大罷工聲援種族歧視)作為年度突破:

1. 人工智能成功預(yù)測蛋白結(jié)構(gòu)

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50年來,科學(xué)家們一直在努力解決生物學(xué)中的挑戰(zhàn)之一:預(yù)測一串氨基酸在變成有功能的蛋白質(zhì)時(shí)折疊成的精確3D形狀。今年,他們實(shí)現(xiàn)了這個(gè)目標(biāo),開發(fā)了一種人工智能AlphaFold程序,它可以盡可能精確地預(yù)測大多數(shù)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。因?yàn)榈鞍踪|(zhì)的精確結(jié)構(gòu)決定了它的生化功能,這個(gè)新項(xiàng)目可以幫助研究人員揭示疾病機(jī)制、開發(fā)新藥甚至創(chuàng)造抗旱植物和更便宜的生物燃料。

2. 基因編輯工具CRISPR的首個(gè)基因治療 

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CRISPR技術(shù)在今年榮膺諾貝爾獎(jiǎng),該技術(shù)已經(jīng)在科學(xué)研究和醫(yī)療的方方面面中起到了關(guān)鍵性的作用。而在今年CRISPR技術(shù)更是在地中海貧血和鐮刀型細(xì)胞貧血癥這兩種血液病的治療中再立戰(zhàn)功。地中海貧血患者攜帶氧氣的血紅蛋白水平低,導(dǎo)致虛弱和疲憊;而患有鐮刀型細(xì)胞貧血癥的人會(huì)產(chǎn)生一種有缺陷的蛋白質(zhì),導(dǎo)致鐮狀紅細(xì)胞堵塞血管,導(dǎo)致嚴(yán)重疼痛、器官損傷和中風(fēng)。為了治療三名鐮狀細(xì)胞患者,研究人員分別采集了未成熟的血液干細(xì)胞,并利用CRISPR技術(shù)來關(guān)閉細(xì)胞中的一個(gè)開關(guān),這個(gè)開關(guān)可以阻止成人體內(nèi)胎兒形態(tài)的血紅蛋白的產(chǎn)生,達(dá)到對(duì)抗鐮刀型突變的效果。地中海貧血患者進(jìn)行了治療,這些患者通常需要輸血,而在這種新療法出現(xiàn)之后他們此后再也不需要輸血了。但需要提處的一點(diǎn)是,CRISPR技術(shù)需要高科技醫(yī)療護(hù)理,每位患者的醫(yī)療費(fèi)用可能會(huì)達(dá)到100萬美金之多。未來,更加商業(yè)化的、價(jià)格更適宜的優(yōu)化版CRISPR療法將會(huì)更加為患者所需。

3. 探索HIV“精英“控制者的背后機(jī)制

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HIV作為逆轉(zhuǎn)錄病毒可將其遺傳物質(zhì)整合進(jìn)感染者基因組,躲過免疫系統(tǒng)的巡查和藥物目標(biāo)打擊。人類感染者確實(shí)存在“精英“控制者,感染多年但體內(nèi)病毒控制在非常低的載量,即使沒有使用抗病毒藥物仍然如此。
今年,一項(xiàng)研究招募了64名這樣的HIV精英控制者,對(duì)照組則包含了41名在進(jìn)行治療的感染患者,以試圖解開病毒低載量的秘密。研究發(fā)現(xiàn),在精英控制者中,45%的HIV整合位點(diǎn)存在染色體中的“基因沙漠“,這些區(qū)域往往沒有或很少有轉(zhuǎn)錄活動(dòng);這樣原病毒很難繼續(xù)復(fù)制擴(kuò)散。而在普通感染者中,只發(fā)現(xiàn)17.8%的病毒整合位點(diǎn)是在這樣基因沙漠區(qū)域。一旦HIV整合在基因中,隨著基因被轉(zhuǎn)錄,病毒遺傳物質(zhì)得到復(fù)制擴(kuò)增,感染迅速在體內(nèi)擴(kuò)散。這項(xiàng)研究成果雖然不能直接治愈,但提供一種全新的策略可能幫助有效控制感染(詳見BioArt報(bào)道:Nature | 破解HIV精英控制者不發(fā)病之謎)。 

4. “萬物有靈“,聰明的鳥類

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大腦新皮層(neocortex)包含多個(gè)垂直遞進(jìn)的神經(jīng)元層,聚集了很多形態(tài)功能各異的神經(jīng)元胞體。新皮層參與了很多神經(jīng)的高級(jí)活動(dòng),如認(rèn)知,感知、語言和邏輯推理等。這是人類復(fù)雜大腦活動(dòng)的基礎(chǔ)。而鳥類腦的神經(jīng)元組織方式簡單。依靠新技術(shù)3D偏振成像,科學(xué)家檢查了鴿子和鷹的腦部,發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元不僅縱向并且橫向連接,組織方式和人類的新皮層非常相似,說明了鳥類具備了高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)。而另一組科學(xué)家則發(fā)現(xiàn)了烏鴉可存在感官意識(shí),這也是人類自我覺知的基礎(chǔ)原始形式之一。感官意識(shí)存在于鳥類和哺乳動(dòng)物,說明意識(shí)的起源非常早。


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